Aeruginascyna — alkaloid, który wywołuje euforię

Psylocybina to najlepiej zbadany psychodeliczny alkaloid grzybowy. Ale nie jedyny. W cieniu badań nad psylocybiną kryje się związek, który od lat fascynuje naukowców z zupełnie innego powodu — odnotowano, że osoby, które przypadkowo spożyły grzyby zawierające aeruginascynę, niezmiennie opisywały swoje doświadczenia jako euforyczne. Nie jeden przypadek. Nie kilka. Wszystkie 23 przeanalizowane przypadki przypadkowego spożycia.

To nie jest marketing. To obserwacja z 1989 roku, która do dziś czeka na pełne wyjaśnienie naukowe.

Czym jest aeruginascyna?

Aeruginascyna (znana też jako 4-fosforyloksy-N,N,N-trimetylotryptamina lub w skrócie: 4-PO-TMT) to alkaloid indolowy z grupy tryptamin. Strukturalnie jest N-trimetylowym analogiem psylocybiny — różni się od niej obecnością trzech grup metylowych przy azocie zamiast dwóch. Ta jedna dodatkowa grupa metylowa tworzy czwartorzędową sól amoniową i zmienia właściwości farmakologiczne związku w sposób, który naukowcy dopiero zaczynają rozumieć.

Aeruginascyna naturalnie występuje w grzybach Inocybe aeruginascens, Pholiotina cyanopus oraz — jak wykazano w badaniach z 2020 roku przez zespół z Politechniki Chemiczno-Technologicznej w Pradze — w Psilocybe cubensis, choć w tym ostatnim gatunku jej obecność jest odkryciem stosunkowo niedawnym.

Historia odkrycia — przypadkowy „dobry trip” jako punkt wyjścia

Gatunek Inocybe aeruginascens opisano po raz pierwszy w 1965 roku w Ócsa na Węgrzech. Przez kilkanaście lat grzyb ten nie wzbudzał szczególnego zainteresowania — aż do lat 80., gdy w kilku krajach Europy Środkowej zaczęły napływać raporty o przypadkowych zatruciach.

Według raportów Drewitza i Babosa z 1982 roku odnotowano co najmniej 23 przypadki przypadkowego spożycia I. aeruginascens, do których dochodziło na skutek mylenia tego grzyba z jadalną łąkówką (Marasmius oreades). Objawy były halucynogenne — zupełnie inne niż cholinergiczne zatrucia typowe dla innych gatunków z rodzaju Inocybe.

Co szczególnie zwróciło uwagę badaczy: wszystkie te przypadki były opisywane jako przyjemne. Jochen Gartz, analizując 23 przypadki przypadkowego spożycia grzybów zawierających aeruginascynę, stwierdził, że wszyscy poszkodowani opisywali wyłącznie euforyczne doświadczenia. Dla porównania, przypadkowe spożycie grzybów zawierających wyłącznie psylocybinę i psylocynę wiązało się z „często lekką, a niekiedy głęboką dysforią” połączoną z paniką i lękiem.

To właśnie ta anomalia doprowadziła do wyizolowania aeruginascyny. Jochen Gartz po raz pierwszy wyizolował i opisał aeruginascynę w 1989 roku w Inocybe aeruginascens. Pełna strukturalna charakterystyka aktywnego metabolitu musiała jednak czekać aż do 2020 roku.

Chemia aeruginascyny — prolek i jego aktywna forma

Aeruginascyna jest prolekowym analogiem psylocybiny. Oznacza to, że sama w sobie nie jest aktywna — po spożyciu ulega defosforylacji przez alkaliczną fosfatazę, przekształcając się w aktywny metabolit: 4-hydroksy-N,N,N-trimetylotryptaminę (4-HO-TMT).

Badania kinetyczne wykazały, że wszystkie badane tryptaminy grzybowe — w tym aeruginascyna — mają niemal identyczne tempo defosforylacji przez alkaliczną fosfatazę i metabolizmu przez monoaminooksydazę, co psylocybina.

Kluczowa różnica leży jednak w tym, co dzieje się dalej.

Aeruginascyna jest zbudowana jako czwartorzędowa sól amoniowa — jej aktywny metabolit 4-HO-TMT nosi stały ładunek dodatni. To istotna cecha, ponieważ czwartorzędowa funkcja amoniowa sprawia, że naładowana cząsteczka prawdopodobnie trudniej przenika barierę krew-mózg. Jednocześnie badacze zaznaczają, że czwartorzędowe sole amoniowe mogą przenikać tę barierę przez aktywne transportery, więc aktywność psychotropowa pozostaje możliwa.

To właśnie ta ograniczona penetracja bariery krew-mózg jest jedną z hipotez wyjaśniających odmienny profil doświadczenia po aeruginascynie w porównaniu z psylocybiną.

Farmakologia — jak aeruginascyna działa na receptory serotoninowe?

Przez lata zakładano, że aktywność aeruginascyny wynika z jej podobieństwa do bufotenidyny (5-HTQ) — czwartorzędowego analogu serotoniny wyizolowanego ze skóry ropuch, będącego silnym agonistą receptora 5-HT3. Jednak badania z 2020 roku przyniosły nieoczekiwane wyniki.

Badania wiązania radioligandów wykazały, że aktywny metabolit aeruginascyny (4-HO-TMT) wykazuje wysokie powinowactwo do ludzkich receptorów serotoninowych 5-HT1A, 5-HT2A i 5-HT2B, ale nie wiąże się z receptorem 5-HT3 — gdzie aktywność była wcześniej przewidywana na podstawie podobieństwa do bufotenidyny.

Istotna jest też różnica w sile oddziaływania na receptor 5-HT2B w porównaniu z psylocyną. Wartości stałej inhibicji (Ki) dla aktywnego metabolitu aeruginascyny wynoszą: 4400 nM dla 5-HT1A, 670 nM dla 5-HT2A i 120 nM dla 5-HT2B — w porównaniu z wartościami dla psylocybiny: 567,4, 107,2 i 4,6 nM odpowiednio.

Przekładając to na język praktyczny: aktywność aeruginascyny na receptorach serotoninowych jest wyraźnie niższa niż psylocybiny, szczególnie w odniesieniu do 5-HT2B. To ma znaczenie kliniczne — aktywacja receptora 5-HT2B jest powiązana z chorobą zastawkową serca przy długotrwałym stosowaniu. Aeruginascyna wykazuje tu znacznie słabsze oddziaływanie niż psylocyna, co naukowcy uznają za potencjalnie korzystny profil bezpieczeństwa.

Efekt entourage — obiecująca hipoteza z ograniczonymi danymi

Jednym z najczęściej przywoływanych pojęć w kontekście aeruginascyny jest efekt entourage — koncepcja synergistycznego działania wielu alkaloidów grzybowych, gdzie całość efektu jest różna od sumy składników.

Hipotezę tę sformułował Jochen Gartz już w 1989 roku, gdy obserwował, że euforyczny charakter doświadczeń po I. aeruginascens mógł wynikać właśnie z obecności aeruginascyny modyfikującej działanie psylocybiny. Koncepcja ta jest atrakcyjna — i częściowo analogiczna do dobrze udokumentowanego efektu entourage w konopiach, gdzie kannabidiol (CBD) modyfikuje działanie THC.

Jednak tutaj należy zachować ostrożność. Przegląd opublikowany w European Psychiatry (2022) wskazuje, że aktywność aeruginascyny na receptorach serotoninowych jest niższa o kilka rzędów wielkości niż psylocybiny, a jej penetracja mózgu jest prawdopodobnie ograniczona. Autorzy konkludują, że bezpośredni wkład aeruginascyny w efekt entourage jest na podstawie dostępnych danych ograniczony i wymaga dalszych badań.

Euforii obserwowanej po Inocybe aeruginascens nie można zatem przypisać wyłącznie aeruginascynie — możliwe, że grzyb zawiera jeszcze niezbadane czynniki lub że kombinacja wszystkich jego alkaloidów (psylocybiny, baeocystyny, psylocyny i aeruginascyny) tworzy profil działania fundamentalnie różny od samej psylocybiny.

Stan badań — co wiemy, a czego jeszcze nie wiemy?

Aeruginascyna to związek, który przez dekady był właściwie ignorowany przez naukę. Punktem zwrotnym był 2020 rok — do 2020 roku nie istniała ogólna metoda syntetyczna pozwalająca na wytwarzanie użytecznych ilości pomniejszych psychoaktywnych tryptamin grzybowych, w tym aeruginascyny. Dopiero synteza i pełna charakterystyka strukturalna aktywnego metabolitu (Chadeayne et al., ACS Omega, 2020) otworzyła drogę do systematycznych badań.

Badanie opublikowane w British Journal of Pharmacology w 2024 roku (Rakoczy et al., Miami University) przeprowadziło pierwszą systematyczną analizę porównawczą farmakologii aeruginascyny, baeocystyny i norbaeocystyny w odniesieniu do psylocybiny — obejmując kinetykę enzymatyczną, przenikanie bariery krew-mózg oraz testy behawioralne na modelach gryzoni.

Wyniki sugerują, że przenikanie bariery krew-mózg było ograniczone do zdефosforylowanych form psylocybiny, baeocystyny i norbaeocystyny — przy czym norbaeocystyna może wykazywać działanie terapeutyczne podobne do psylocybiny, ale bez indukowania halucynacji.

Aeruginascyna wciąż czeka na swoje badanie kliniczne.

Grzyb — Inocybe aeruginascens

Nie można mówić o aeruginascynie bez krótkiego opisu jej głównego źródła.

Inocybe aeruginascens to niewielki grzyb mikoryzowy szeroko rozpowszechniony w umiarkowanej strefie klimatycznej Europy — opisywano go w Niemczech, na Węgrzech, w Belgii, Francji, Szwajcarii i Czechach, a także w Ameryce Północnej. Rośnie na wilgotnych piaszczystych glebach w związku mikoryzowym z topolami, lipami, dębami i wierzbami.

Jego łacińska nazwa pochodzi od słów aerug- (niebieskozielony) i ascens (stający się) — grzyb brunatnieje na zielonkawo po uszkodzeniu, co jest typową cechą gatunków zawierających psylocybinę. Owocniki mają stożkowaty lub wypukły kapelusz do 5 cm średnicy, barwy od płowobeżowej do jasnobrązowej, często z zielonkawymi plamami zanikającymi po wysuszeniu. Zarodniki są gładkie, elipsoidalne, o wymiarach 6–9,5 × 4,5 µm.

Gatunek ten należy do rodzaju Inocybe — jednego z najtrudniejszych taksonomicznie rodzajów grzybów, liczącego ponad 1400 gatunków, z których wiele jest silnie trujących (zawiera muskarynę). Mylenie gatunków w obrębie tego rodzaju jest realnym zagrożeniem dla zdrowia.

Znaczenie dla przyszłości farmakologii psychodelicznej

Zainteresowanie aeruginascyną wpisuje się w szerszy trend renesansu psychodelicznej farmakologii — i w konkretne pytanie badawcze: czy można zaprojektować lub znaleźć substancję o działaniu terapeutycznym psylocybiny, ale z łagodniejszym lub bezpieczniejszym profilem efektów psychedelicznych?

Aeruginascyna jest jednym z kandydatów — nie ze względu na spektakularne dowody kliniczne (których jeszcze nie ma), ale ze względu na swój wyjątkowy, niepowtórzony dotąd profil obserwacji: 23 przypadki spożycia, 23 euforyczne doświadczenia, żaden dysforyczny. To anomalia, która zasługuje na wyjaśnienie.

Artykuł ma charakter edukacyjny. Mykoloszka nie zachęca do stosowania substancji kontrolowanych ani działań niezgodnych z obowiązującym prawem polskim. Wszelkie opisywane badania były prowadzone w kontrolowanych warunkach naukowych przez licencjonowane instytucje.

FAQ

Czym różni się aeruginascyna od psylocybiny? Aeruginascyna to N-trimetylowy analog psylocybiny — różni się obecnością trzech grup metylowych przy azocie zamiast dwóch. Ta różnica tworzy czwartorzędową sól amoniową, co wpływa na przenikanie bariery krew-mózg i profil wiązania z receptorami serotoninowymi.

W jakich grzybach naturalnie występuje aeruginascyna? Główne potwierdzone źródła to Inocybe aeruginascens i Pholiotina cyanopus. Od 2020 roku wiadomo również, że aeruginascyna obecna jest w Psilocybe cubensis, choć stężenia są niższe.

Co to jest efekt entourage w kontekście grzybów psychodelicznych? Efekt entourage to hipoteza, że alkaloidy grzybowe (psylocybina, baeocystyna, norbaeocystyna, aeruginascyna) działają synergistycznie, tworząc profil efektów różny od samej psylocybiny. Hipotezę zaproponował Jochen Gartz w 1989 roku. Obecne dane naukowe wskazują, że bezpośredni wkład aeruginascyny w ten efekt jest prawdopodobnie ograniczony.

Czy aeruginascyna jest przebadana klinicznie? Nie. Aeruginascyna nie przeszła badań klinicznych na ludziach. Dostępne dane obejmują obserwacje przypadkowego spożycia (Gartz, 1989), badania biochemiczne aktywnego metabolitu (Chadeayne et al., 2020) oraz badania farmakologiczne na modelach gryzoni (Rakoczy et al., British Journal of Pharmacology, 2024).

Dlaczego aeruginascyna jest związana z euforią, a nie dysforią? Mechanizm nie jest w pełni wyjaśniony. Hipotezy obejmują: odmienne wiązanie z receptorami serotoninowymi (brak aktywności na 5-HT3), ograniczoną penetrację bariery krew-mózg, oraz synergistyczne działanie z innymi alkaloidami grzyba. Żadna z tych hipotez nie ma jeszcze pełnego potwierdzenia doświadczalnego.

Zastrzeżenie prawne

Niniejszy artykuł ma wyłącznie charakter edukacyjny i naukowy. Przedstawione informacje dotyczą właściwości chemicznych i biologicznych aeruginascyny i opierają się na dostępnej literaturze naukowej. Status prawny aeruginascyny oraz substancji pokrewnych różni się w zależności od kraju i jurysdykcji. Mykoloszka nie ponosi odpowiedzialności za działania podejmowane przez czytelników na podstawie treści tego artykułu. Przed podjęciem jakichkolwiek działań związanych z opisywanymi substancjami zalecamy zapoznanie się z obowiązującymi przepisami prawa w swoim kraju. Treści zawarte w artykule nie stanowią porady prawnej, medycznej ani zachęty do jakiegokolwiek działania.

Źródła:

1. Gartz, J. (1989). Analysis of aeruginascin in fruit bodies of the mushroom Inocybe aeruginascens. International Journal of Crude Drug Research, 27(3), 141–144. DOI: 10.3109/13880208909053954
2. Chadeayne, A.R. et al. (2020). Active Metabolite of Aeruginascin (4-Hydroxy-N,N,N-trimethyltryptamine): Synthesis, Structure, and Serotonergic Binding Affinity. ACS Omega, 5(27), 16940–16943. DOI: 10.1021/acsomega.0c02208
3. Chadeayne, A.R. et al. (2022). Synthesis, Structural Characterization, and Pharmacological Activity of Novel Quaternary Salts of 4-Substituted Tryptamines. ACS Omega. DOI: 10.1021/acsomega.2c03476
4. Glatfelter, G.C. et al. (2022). Structure-Activity Relationships for Psilocybin, Baeocystin, Aeruginascin, and Related Analogues. ACS Pharmacology & Translational Science, 5(11), 1181–1196. DOI: 10.1021/acsptsci.2c00177
5. Rakoczy, R.J. et al. (2024). Pharmacological and behavioural effects of tryptamines present in psilocybin-containing mushrooms. British Journal of Pharmacology, 181(19), 3627–3641. DOI: 10.1111/bph.16466